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结直肠癌肺转移的治疗抉择

一束 2016-09-29 12:21:06

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结直肠癌的肺脏转移并非不可治愈,只是在治疗手段、时机选择、多种治疗模式的联合上存在许多不明确的地方,本文以证据为基础,就上述相关问题进行了讨论,对临床工作有一定指导意义。


肺脏是结直肠癌(CRC)除肝转移外最常发生转移的位置,接近20%的患者发生肺转移(LM),即使不治疗,仍有<5%的患者5年时存活。全身治疗是转移性结直肠癌(mCRC)的主要治疗手段,近年研究表明转移灶的损毁治疗可以治愈部分患者,手术、射频消融(RFA)和立体定向放疗(SBRT)是最常应用的技术。不过局部治疗在全身治疗中的作用仍有很多问题值得探讨。黎巴嫩的Ibrahim教授在J Gastrointest Canc杂志上发文,回顾了CRC肺转移的治疗策略及其有效性。


全身治疗


mCRC的全身治疗在过去10年里取得很大进步,使患者生存延长一倍。最近有研究显示不同位置的转移对化疗反应并不一致,例如Varol的研究显示含贝伐单抗的方案治疗LM和非LM时,疾病进展时间(TTP)分别为9.9和6.9个月,而在实际工作中并没有考虑转移灶位置的不同,所有mCRC都接受同样的治疗。


手术


1944年Blalock首次报道对CRC LM进行切除治疗,其后大量研究显示手术治疗患者的生存优于姑息化疗患者的生存。然而关于手术治疗mCRC LM一直争议颇多,回顾性文章显示只有预后因素良好的患者才应接受手术治疗,多中心前瞻性研究支持肺切除的有效性优于全身治疗,而且治疗相关死亡率很低。因此手术治疗LM已被广泛接受。


不过仔细的选择患者仍是确保良好结果的关键,NCCN关于转移切除的指南如下:原发肿瘤已行治愈性切除(R0),完全切除所有转移灶后仍能充分保留肺功能,多发LM或存在可切除的肺外转移都不是切除的禁忌,对后者可同时切除所有转移灶或分期切除,二种方法的短期和长期并发症和死亡率没有差别。


常用的手术技术包括开胸术或胸骨切开术,随着微创技术的进步,VATS应用也越来越多,该技术能减少疼痛和并发症、减少住院时间,如果能保证切除所有转移灶,应考虑VATS。肺转移灶切除时要尽可能多的保留肺组织,因此楔形切除优于肺叶切除,二种切除方法患者生存没有差别。


其它损毁技术


如果无法进行手术切除,特别是存在多种并发症的患者,应考虑其它损毁技术,主要是SBRT和RFA可用于治愈性选择。


1. 射频消融


RFA是微创经皮治疗方法,需要全麻或局麻。它通过电流加热癌细胞(>60度)使肿瘤内组织凝固坏死。有研究表明<2cm小肿瘤的局部控制率90%,2-3cm肿瘤为80%,5年OS率接近50%。虽然有一半的患者出现气胸,但只有1/5需要接受胸腔置管,相关死亡率不足1%。


2. 立体定向放疗


SBRT采用高能量和高精确度放疗以杀灭肿瘤细胞并更多保留周围正常组织,其治疗作用不仅仅是直接杀灭肿瘤细胞,而且还能作用于周围的微血管。研究表明局部控制率>80%,2年OS率接近50%,主要毒性作用是放射性肺炎。


LM时如何选择治疗


一项研究比较了手术和SBRT,如果条件许可患者首选手术,只有不适合手术时才进行SBRT,虽然SBRT组患者的预后因素更差,但结果显示二组的OS相似。Schlijper拟比较手术、RFA和SBRT的作用,不过收集文献时发现有关SBRT的文章少且异质性大,很难得出与肯定结果。


鉴于上述现状,当选择治疗策略时应根据PS状态、并发症、转移数量与位置、转移大小等综合评估,图1显示了Ibrahim教授的治疗主张。对不适合手术患者、<3cm的转移,RFA的证据更多,不过SBRT对较大肿瘤或接近血管的肿瘤可能效果更好。


预后因素


肺损害的位置和数量,同时存在肺外转移,无病间隔(DFI)以及纵膈淋巴结转移都是重要的预后因素,一项回顾性研究显示对转移≥3个,DFI短的(定义为原发肿瘤切除后不足1年复发)患者,均不能手术治愈,而长DFI后的单一病灶患者手术后3年无复发生存49%。

纵膈和肺门淋巴弥漫转移也是预后不良因素,因此有学者认为强制性纵膈淋巴结评估很有必要,术中病理评估如果是阳性则不再进一步手术切除LM。也有专家提出术前评估淋巴结,不过PET扫描纵膈淋巴结转移的假阴性率65%,因此应进行纵膈镜或支气管超声引导(EBUS)活检以评估淋巴转移。目前尚无文章表明行RFA和SBRT前是否进行纵膈淋巴结评估,不过Ibrahim教授认为如果是治愈目的则应遵循和手术同样的原则。


术前影像学检查


LM考虑损毁性治疗前,应检查有无隐匿的不可切除性转移,可采用PET-CT扫描和薄层(1-2mm)重建。不过应当指出不是所有高敏感CT检测到的肺损害都是转移性疾病,一项综述中纳入了5873名CRC患者,初始检查分期中有9%的患者肺CT中存在不确定结节,其中只有10.8%在随访中证实为转移,区域淋巴结增大且多发损害是预测恶性改变的最重要因素。因此高分辨肺CT发现不确定肺结节并不是治愈性损毁治疗的禁忌症。


重复毁损性治疗


虽然多数医师认为再次切除时预后不良,但对某些患者还是可考虑进行,有报道显示其安全性和有效性良好。一项汇萃分析纳入148例接受重复肺切除的CRC患者,5年生存率57.9%,但这项研究存在明显的选择偏倚,结果应当谨慎解释。RFA最明显的优势是重复治疗时对肺功能影响小,对不适合手术或拒绝侵袭性治疗的患者可以考虑。


围治疗期化疗


与肝转移相反,无前瞻性研究比较LM手术切除、RFA和SBRT±新辅助化疗。一项回顾性研究中纳入378例mCRC患者接受肺转移切除,23%和45%的患者分别于术前和术后接受了化疗,但因为患者数目少以及使用方案变化较大,未能得出明确结论。另有一项研究则表明5年生存在接受化疗和未接受化疗患者间无差别。完全切除转移灶后是否可以化疗联合靶向治疗仍有争议,根据NCCN指南推荐化疗,与辅助性治疗相似。


结论与展望


LM治疗应在多学科讨论下进行,全身治疗是基石,损毁技术如手术、RFA和SBRT也可以获益,对某些患者甚至可以是治愈性的。不过仍需要随机研究证实局部治疗有效性,并确定哪些患者可能获益的影响因素。


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